揭示無膜細胞器異常關鍵機制,浙大成果登上《

  ddos防御     |      2023-03-23 13:10

腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth neuropathies,CMT)是一組臨床上常見的周圍神經遺傳病,發病率約為1/2500。根據致病基因的不同, CMT可分為幾十種不同的亞型。就CMT患者總數而言,在全國范圍內是一個非常龐大的數字,然而具體到某些亞型的患者數量卻非常稀少,因此CMT被收錄到國家《第一批罕見病名錄》。長久以來令人困惑的是,這幾十種CMT致病蛋白在細胞中的定位和生理功能各異,似乎沒有任何明顯的共性,然而這些突變蛋白卻會導致CMT患者表現出非常相似的臨床癥狀。這個被稱之為“疾病遺傳異質性”的謎團長期以來一直困擾著廣大神經科學家和臨床工作者。

有沒有可能不同的致病蛋白最后通過一個“殊途同歸”的共同機制引發相似癥狀?

揭示無膜細胞器異常關鍵機制,浙大成果登上《

2023年2月3日,浙江大學醫學院腦科學與腦醫學學院白戈課題組聯合中國科學院分子細胞科學卓越創新中心李勁松院士課題組在《Cell》雜志以封面文章在線發表了題為“Diverse CMT2 Neuropathies are Linked to Aberrant G3BP Interactions in Stress Granules”的研究論文。該工作發現雖然在正常生理狀態下不同CMT致病蛋白在細胞中的定位各異,但在應激狀態下這些CMT致病蛋白會表現出相同的細胞定位,進入應激顆粒中(細胞內一種介導應激反應的無膜細胞器)并與其核心蛋白G3BP發生異?;プ?,引起應激顆粒異常,使得周圍神經應對環境不良刺激的能力下降,從而導致周圍神經病的發生。該工作揭示了應激顆粒異常是介導不同亞型CMT的共同致病機制,為針對多亞型CMT的廣譜治療藥物的開發提供了重要理論基礎,也為其他疾病遺傳異質性的機制研究提供了新的思路。


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Cell封面故事

當村寨(運動神經元,MN)面臨猛獸來襲時(環境應激),村民(各種蛋白、RNA分子等)從四面八方趕來,唯村長(G3BP蛋白)馬首是瞻,迅速集結成隊伍(應激顆粒)以應對危機。此時,有一黑衣人(CMT致病蛋白)也混入人群,趁亂襲擊了村長,破壞了村寨的防御體系,導致危機加劇。封面設計靈感來源于宋代名畫《清明上河圖》,裝裱部分取材于“現代神經科學之父”圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾(Santiago Ramón y Cajal)所繪制的脊髓圖譜中運動神經元所在區域。

在過去幾十年的研究中,領域內逐漸形成了一個共識:大多數神經系統疾病的發生都是遺傳因子和環境應激因子共同作用的結果。當細胞面臨各種不良環境刺激時(如營養缺乏、高溫、輻射等),細胞內一個重要的應激機制就是形成應激顆粒(Stress granule,SG)。

SG是細胞內由RNA、蛋白翻譯復合物和各種信號分子通過液-液相分離(liquid-liquid phase separation)組裝形成的一種無膜細胞器。在應激狀態下,SG的形成可以避免蛋白的錯誤翻譯,有效地組織利用細胞中各種信號分子和能量資源,使細胞更好地應對環境中的不良刺激,提高細胞存活率。當環境壓力解除后,細胞內的 SG 發生解聚,翻譯復合物和各種信號分子迅速恢復功能,幫助細胞恢復正常運轉。

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運動神經元中的應激顆粒

在應激情況下,原本彌散分布在細胞質中的G3BP蛋白迅速組裝形成應激顆粒(如箭頭所示綠色顆粒狀結構),與此同時CMT2D致病蛋白GlyRS也被招募至其中(如箭頭所示紅色顆粒狀結構)。藍色部分為DAPI標記的細胞核。

在此項研究中,崔琴琴等研究人員首先以導致CMT2D亞型的甘氨酰tRNA合成酶(Glycyl-tRNA synthetase,GlyRS)突變蛋白為切入點展開研究。當運動神經元面臨不良環境刺激時,原本定位在細胞質中的GlyRS突變蛋白會進入新形成的SG中,并與SG中的核心蛋白G3BP發生異常相互作用(圖2)。

研究人員通過活細胞熒光成像、鄰近標記、定量蛋白質譜、STORM超分辨成像等技術發現,GlyRS突變蛋白與G3BP的異常相互作用不會影響SG組裝-解聚的動態變化,卻會顯著干擾以G3BP為核心的SG蛋白網絡,導致大量非SG組分異常滯留在SG中,從而擾亂了細胞正常的應激反應,導致運動神經元抵御外界不良環境刺激的能力明顯下降,更易發生軸突退變(圖3)。